KIMIA MEDISINAL

FENOTIAZIN

            
Merupakan obat antipsikotik. Anti-psikosis disebut juga neuroleptic, dahulu dinamakan major transquilizer. 

Mekanisme Antipsikotik :

Obat antipsikotik menimbulkan efek farmakologis dengan mempengaruhi mekanisme dopaminergik, yaitu dengan bekerja sebagai antagonis pada reseptor dopamin, memblok dopamin seingga tidak dapat berinteraksi dengan reseptor. Pemblokan tersebut terjadi pada  pra dan postsinaptik reseptor dopamin sehingga kadar dopamin dalam tubuh meningkat dan menyebabkan terjadinya terjadinya efek antipsikotik. 

 
Obat antipsikotik dalam membentuk kompleks dengan reseptor dopamin kemungkinan melibatkan dua bentuk konfirmasi, yaitu:

1.       Bentuk konfirmasi keadaan padat dari obat antipsikotik, yang hampir sama dengan  bentuk dopamin yang memanjang.

2.       Bentuk konformasi S dari 4 atom berturutan yang menghubungkan cincin aromatik dengan atom N tersier basa dari obat antipsikotik, yang juga hampir sama dengan  bentuk dopamin yang memanjang.

Turunan Fenotiazin

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem tri siklik tidak  planar yang bersifat lipofil dan rantai sampinng alkilamino yang terikat ada atom N tersier  pusat cincin yang bersifat hidrofil.

Derivat fenotiazin dapat dibagi menjadi 3 kelompok besar.

Kelompok 1: klorpromazin, levopromazin (metotrimeprazin), dan promazin, secara umum ditandai dengan efek sedatif yang kuat, dan efek samping antimuskarinik sedang serta efek samping ekstrapiramidal.

Kelompok 2: perisiazin dan pipotiazin, secara umum ditandai dengan sifat sedatif yang sedang, tetapi efek samping efek esktrapiramidal yang lebih kecil dibanding kelompok 1 dan 3.

Kelompok 3: flufenazin, perfenazin, proklorperazin, dan trifluoperazin, ditandai secara umum oleh efek sedatif yang lebih sedikit, efek antimuskarinik yang kecil, tetapi efek ekstrapiramidal yang lebih besar dibanding kelompok 1 dan 2.

Golongan	Obat	Sediaan	Dosis Anjuran
Fenotiazin	Chlorpromazin	Tablet 25 dan 100 mg, Injeksi 25 mg/ml	150-600 mg/hari
	Thioridazin	Tablet 50 dan 100 mg	150-600 mg/hari
	Trifluoperazin	Tablet 50 dan 100 mg	10-15 mg/hari
	Perfenazin	Tablet 2, 4, 8 mg	12-24 mg/hari
	Flufenazin	Tablet 2,5 mg, 5 mg	10-15 mg/hari

Hubungan Struktur dan Aktivitas

Obat antipsikotik secara umum mempunyai dua gambaran struktur yang dipandang penting untuk timbulnya aktivitas, yaitu :

a. Rantai lurus yang terdiri dari tiga atom C, yang mengikat dasar cincin nitrogen dan atom  N,C atau O, merupakan bagian dari salah satu gugus-gugus berikut, yaitu benzoil, 2-fenotiazin atau sistem trisiklis-tioksanten, rantai samping fenoksipropil, 2 fenil-penten-2 atau cincin sikloheksen.  

b. Cincin heterisiklik dengan jumlah atom=6, seperti piperazin atau piperidin, yang tersubstitusi pada posisi 1 dan 4. Substituen terbaik pada posisi 4 cincin heterosiklik adalah gugus-gugus fenil, aniline, metal atau hidroksietil.

CPZ (Chlorpromazin)

Indikasi : Digunakan untuk pengobatan skozofren, psikotik akut dan mengontrol manifestasi kegilaan yang akut.

Kontraindikasi : gangguan hati, penyakit koroner, insufiensi serebral, hipotensi berat.

Interaksi : alkohol, antihipertnesi, narkotik, sedatif-hipnotik, antasid, litium dan simetidin.

Dosis oral : 25 mg 4 dd, pada kasus psikotik berat : 200-600 mg/hari, dalam dosis terbagi, dan sesudah b2 minggu dosis dikurangi secara bertahap.

Farmakokinetik :

-          Absorbsi : Absorbsi oral dari CPZ bervariasi, bentuk cair mempunyai laju absorbsi yang lebih cepat karena klorpromazin sangat kuat berikatan dengan protein dan mempunyai waktu paruh yang panjang, maka obat dapat mengalami akumulasi. Obat ini di metabolisme di hati dan dieksresikan sebagai metabolit dalam urin. Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat dan sempurna,ketersediaan hayatinya 32±19 %. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian secara oral ± 93-98 % obat terikat oleh protein plasma, waktu paruhnya 30± 7 jam. Pada pemberian secara intramuscular, awal kerja obat cepat ±20-30 menit. Kadar obat dalam plasma 4-10 kali lebih besar disbanding pemberian secara oral dan kadar plasma tertinggi dicapai dalam ±2-3  jam.

-          Distribusi : 95 %

-          Metabolisme : Hati

-          Eksresi : urin sebagai metabolit.

Farmakodinamik :

CPZ terutama diresepkan bagi gangguan psikotik dan proklorperazin untuk mual dan muntah. Proklorperazin mempunyai efek antikolinergik dan tidak boleh diberika kepada klien dengan glaukoma, khususnya glaukoma sudut sempit. Karena hipotensi merupakan efek samping dari fenotiazin, maka setiap obat antihipertnesi yang diberikan pada waktu yang bersamaan dapat menimbulkan efek hipotensi aditif. Narkotik dan sedatif-hipnotik yang diberikan bersamaan dengan fenotiazin dapat menyebabkan depresi SSP aditif. Antasid mengurangi laju absorbsi dari kedua obat ini.

Mula kerja pemberian oral, intramuskular, intravena dari CPZ dan proklorperazin adalah sama, preparat dapat sustained-release memperpanjang lama kerja dari kedua obat ini. Obat-obat ini hanya boleh diberikan per rektal jika pemberian per oral tidak dapat ditoleransi. Sering kali absorbsi pada pemberian per rektal tidak menenetu. Untuk pemberian inra muskular, obat-obat ini harus diberikan diberikan dengan dalam pada otot dorsogluteal.

Pertanyaan:
1. Apa yang dimaksud dengan neuroleptik dan tranquilizer?
2. Bagaimana mekanisme metobolisme CPZ?
3. Apa fungsi dopamin didalam tubuh?
4. Bagaimana tata laksana dalam pengobatan skizoprenia?
5. Mengapa fenotiazin digolongkan kedalam antihistamin?
6. Sebutkan dosis penggunaan obat fenotiazin untuk mengatasi skizoprenia!