KIMIA MEDISINAL

ANTIHISTAMIN

 Histamine is an Autacoid , which are biological chemicals which act like local hormones, have a brief duration, and act near their site of synthesis.

• Histamines has various function in body such as:

– Mediator of inflamation and local immune responses
– regulating physiological function in the gut and
– acting as a neurotransmitter.

Histamine is a Nitrogenous base. It is composed of an imidazole ring and ethylamine side chain.

Histamin sudah lama dikenal karena merupakan mediator utama timbulnya peradangan dan gejala alergi. Mekanisme kerja obat antihistamin dalam menghilangkan gejala-gejala alergi berlangsung melalui kompetisi dengan menghambat histamin berikatan dengan reseptor H1atau H2 di organ sasaran. Histamin yang kadarnya tinggi akan memunculkan lebih banyak reseptor H1. Reseptor yang baru tersebut akan diisi oleh antihistamin Peristiwa molekular ini akan mencegah untuk sementara timbulnya reaksi alergi.

  

Reseptor H1 diketahui terdapat di otak, retina, medula adrenal, hati, sel endotel, pembuluh darah otak, limfosit, otot polos saluran nafas, saluran cerna, saluran genitourinarius dan jaringan vaskular. Reseptor H 2 terdapat di saluran cerna dan dalam jantung.  Sedangkan reseptor H3 terdapat di korteks serebri dan otot polos bronkus.

H₁-receptor antagonists

Antihistamin generasi pertama ini mudah didapat, baik sebagai obat tunggal atau dalam bentuk kombinasi dengan obat dekongestan, misalnya untuk pengobatan influensa. Kelas ini mencakup klorfeniramine, difenhidramine, prometazin, hidroksisin dan lain-lain. efek yang tidak diinginkan obat ini adalah menimbulkan rasa mengantuk.

Therapeutic Uses:H1 blockers
1. dermatosis
2. allergic rhinitis
3. motion sickness & emesis
4. Parkinson’s disease
5. Insomnia

 

H₂-receptor antagonists

Antagonis H2, seperti antagonis H1, juga agonis dan antagonis terbalik tidak benar. H2 reseptor histamin, ditemukan terutama di sel parietal dari mukosa lambung, digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung, mengobati kondisi pencernaan termasuk tukak lambung dan penyakit gastroesophageal reflux.

• Cimetidine
• Famotidine
• Lafutidine
• Nizatidine
• Ranitidine
• Roxatidine

Experimental: H₃– and H₄-receptor antagonists

Obat ini baru dalam tahap eksperimental dan belum memiliki penggunaan klinis, meskipun sejumlah obat ini sedang dalam percobaan manusia. H3-antagonis memiliki stimulan dan efek nootropic, dan sedang diselidiki untuk pengobatan kondisi seperti ADHD, penyakit Alzheimer, dan skizofrenia, sedangkan H4-antagonis tampaknya memiliki peran imunomodulator dan sedang diteliti sebagai obat anti-inflamasi dan analgesik .

H₃-receptor antagonists

• Ciproxifan
• Clobenpropit
• Conessine
• Thioperamide

H₄-receptor antagonists

• Thioperamide

Mast cell stabilizers

Mast cell stabilizers untuk menstabilkan sel mast untuk mencegah degranulasi dan pelepasan mediator. Obat ini tidak biasanya digolongkan sebagai antagonis histamin, tetapi memiliki indikasi serupa.

• Cromoglicate (cromolyn)
• Nedocromil
• Beta 2 (β2) adrenergic agonists

DERIVAT ETILENDIAMIN  Obat-obat dari kelompok ini umumnya memiliki data sedative yang lebih ringan.

• Antazolin : fenazolin, antistin (Ciba) Daya antihistaminiknya kurang kuat, tetapi tidak merangsang selaput lender. Maka layak digunakan untuk mengobati gejala-gejala alergi pada mata dan hidung (selesma) sebagai preparat kombinasi dengan nafazolin (Antistin-Privine, Ciba). Dosis: oral 2-4 x sehari 50-100mg (sulfat).
• Tripelenamin (Tripel, Corsa-Azaron, Organon) kini hanya digunakan sebagai krem 2% pada gatal-gatal akibat reaksi alergi (terbakar sinar matahari, sengatan serangga, dan lain-lain).
• Mepirin (Piranisamin) Adalah derivate metoksi dari tripelenamin yang digunakan dalam kombinasi dengan feniramin dan fenilpropanolamin (Triaminic, Wander) pada hay fever. Dosis: 2-3 x sehari 25mg.
• Klemizol ( Allercur, Schering) Adalah derivate klor yang kini hanya digunakan dalam preparat kombinasi anti-selesma (Apracur, Schering) atau dalam salep/suppositoria anti wasir (Scheriproct, Ultraproct, Schering).

DERIVAT PROPILAMIN Obat-obat dari kelompok ini memiliki daya antihistamin kuat.

• Feniramin : Avil (Hoechst) Zat ini berdaya antihistamink baik dengan efek meredakan batuk yang cukup baik, maka digunakan pula dalam obat-obat batuk. Dosis: oral 3 x sehari 12,5-25mg (maleat) pada mala hari atau 1 x 50mg tablet retard; i.v. 1-2 x sehari 50mg; krem 1,25%.
• Klorfenamin (Klorfeniramin. Dl-, Methyrit, SKF) Adalah derivate klor dengan daya 10 kali lebih kuat, sedangkan derajat toksisitasnya praktis tidak berubah. Efek-efek sampingnya antara lain sifat sedatifnya ringan. Juga digunakan dalam obat batuk. Bentuk-dextronya adalah isomer aktif, maka dua kali lebih kuat daripada bentuk dl (rasemis)nya: dexklorfeniramin (Polaramin, Schering). Dosis: 3-4 x sehari 3-4mg (dl, maleat) atau 3-4 x sehari 2mg (bentuk-d).
• Bromfeniramin (komb.Ilvico, Merck) Adalah derivate brom yang sama kuatnya dengan klorfenamin, padamana isomer-dextro juga aktif dan isomer-levo tidak. Juga digunakan sebagai obat batuk. Dosis: 3-4 x sehari 3mg (maleat).
• Tripolidin : Pro-Actidil Derivat dengan rantai sisi pirolidin ini berdaya agak kuat, mulai kerjanya pesat dan bertahan lama, sampai 24 jam (sebagai tablet retard). Dosis: oral 1 x sehari 10mg (klorida) pada malam hari berhubung efek sedatifnya.

DERIVAT PIPERAZIN Obat-obat kelompok ini tidak memiliki inti etilamin, melainkan piperazin. Pada umumnya bersifat long-acting, lebih dari 10 jam.

• Siklizin : Marzine Mulai kerjanya pesat dan bertahan 4-6 jam lamanya. Terutama digunakan sebagai anti-emetik dan pencegah mabuk jalan. Namun demikian obat-obat ini sebaiknya jangan diberikan pada wanita hamil pada trimester pertama.
• Meklozin (Meklizin, Postafene/Suprimal®) adalah derivat metilfenii dengan efek lebih panjang, tetapi mulai kerjanya baru sesudah 1-2 jam. Khusus digunakan sebagai anti-emetik dan pencegah mabuk jalan. Dosis: oral 3 x sehari 12,5-25mg.
• Buklizin (longifene, Syntex) Adalah derivate siklik dari klorsiklizin dengan long-acting dan mungkin efek antiserotonin. Disamping anti-emetik,juga digunakan sebagai obat anti pruritus dan untuk menstimulasi nafsu makan. Dosis: oral 1-2 x sehari 25-50mg.
• Homoklorsiklizin (homoclomin, eisai) Berdaya antiserotonin dan dianjurkan pada pruritus yang bersifat alergi. Dosis: oral 1-3 x sehari 10mg.
• Sinarizin : Sturegon (J&J), Cinnipirine(KF) Derivat cinnamyl dari siklizin ini disamping kerja antihistaminnya juga berdaya vasodilatasi perifer. Sifat ini berkaitan dengan efek relaksasinya terhadap arteriol-arteriol perifer dan di otak (betis,kaki-tangan) yang disebabkan oleh penghambatan masuknya ion-Ca kedalam sel otot polos. Mulai kerjanya agak cepat dan bertahan 6-8 jam, efek sedatifnya ringan. Banyak digunakan sebagai obat pusing-pusing dan kuping berdengung (vertigo, tinnitus). Dosis: oral 2-3 x sehari 25-50mg.
• Flunarizin (Sibelium, Jansen) Adalah derivat difluor dengan daya antihistamin lemah. Sebagai antagonis-kalsium daya vasorelaksasinya kuat. Digunakan pula pada vertigo dan sebagai pencegah migran.

DERIVAT FENOTIAZIN Senyawa- senyawa trisiklik yang memiliki daya antihistamin dan antikolinergik yang tidak begitu kuat dan seringkali berdaya sentral kuat dengan efek neuroleptik.

• Prometazin: (Phenergan (R.P.)) Antihistamin tertua ini (1949) digunakan pada reaksi-reaksi alergi akibat serangga dan tumbuh-tumbuhan, sebagai anti-emetik untuk mencegah mual dan mabuk jalan. Selain itu juga pada pusing-pusing (vertigo) dan sebagai sedativum pada batuk-batuk dan sukar tidur, terutama pada anak-anak. Efek samping yang umum adalah kadang-kadang dapat terjadi hipotensi,hipotermia(suhu badan rendah), dan efek-efek darah (leucopenia, agranulocytosis) Dosis: oral 3 x sehari 25-50mg sebaiknya dimulai pada malam hari; i.m. 50mg.
• Tiazinamium (Multergan, R.P.) Adalah derivat N-metil dengan efek antikolinergik kuat, dahulu sering digunakan pada terapi pemeliharaan terhadap asma.
• Oksomemazin (Doxergan, R.P.) Adalah derivat di-oksi (pada atom-S) dengan kerja dan penggunaan sama dengan prometazin, antara lain dalam obat batuk. Dosis: oral 2-3 x sehari 10mg.
• Alimemazin (Nedeltran®) Adalah analog etil denagn efek antiserotonin dan daya neuroleptik cukup baik. Digunakan sebagai obat untuk menidurkan anak-anak, adakalanya juga pada psikosis ringan. Dosis: oral 3-4 x sehari 10mg.
• Fonazin (Dimetiotiazin) Adalah derivat sulfonamida dengan efek antiserotonin kuat yang dianjurkan pada terapi interval migraine. Dosis: oral 3-4 x sehari 10mg. b.Isotipendil: Andantol (Homburg) Derivat aso-fenotiazin ini kerjanya pendek dari prometazin dengan efek sedatif lebih ringan. Dosis: ora; 3-4 x sehari 4-8mg, i.m. atau i.v. 10mg.
• Mequitazin (Mircol, ACP) Adalah derivat prometazin dengan rantai sisi heterosiklik yang mulai kerjanya cepat, efek-efek neurologinya lebih ringan. Digunakan pada hay fever, urticaria dan reaksi-reaksi alergi lainnya. Dosis: oral 2 x sehari 5mg.
• Meltidazin (Ticaryl, M.J.) Adalah derivat heterosiklik pula (pirolidin) dengan efek antiserotonin kuat. Terutama dianjurkan pada urticaria. Dosis: oral 2 x sehari 8mg.

FENOTIAZIN

            Merupakan obat antipsikotik. Anti-psikosis disebut juga neuroleptic, dahulu dinamakan major transquilizer. 

Mekanisme Antipsikotik :

Obat antipsikotik menimbulkan efek farmakologis dengan mempengaruhi mekanisme dopaminergik, yaitu dengan bekerja sebagai antagonis pada reseptor dopamin, memblok dopamin seingga tidak dapat berinteraksi dengan reseptor. Pemblokan tersebut terjadi pada  pra dan postsinaptik reseptor dopamin sehingga kadar dopamin dalam tubuh meningkat dan menyebabkan terjadinya terjadinya efek antipsikotik. 

Obat antipsikotik dalam membentuk kompleks dengan reseptor dopamin kemungkinan melibatkan dua bentuk konfirmasi, yaitu:

1.       Bentuk konfirmasi keadaan padat dari obat antipsikotik, yang hampir sama dengan  bentuk dopamin yang memanjang.

2.       Bentuk konformasi S dari 4 atom berturutan yang menghubungkan cincin aromatik dengan atom N tersier basa dari obat antipsikotik, yang juga hampir sama dengan  bentuk dopamin yang memanjang.

Turunan Fenotiazin

Turunan fenitiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu sistem tri siklik tidak  planar yang bersifat lipofil dan rantai sampinng alkilamino yang terikat ada atom N tersier  pusat cincin yang bersifat hidrofil.

Derivat fenotiazin dapat dibagi menjadi 3 kelompok besar.

Kelompok 1: klorpromazin, levopromazin (metotrimeprazin), dan promazin, secara umum ditandai dengan efek sedatif yang kuat, dan efek samping antimuskarinik sedang serta efek samping ekstrapiramidal.

Kelompok 2: perisiazin dan pipotiazin, secara umum ditandai dengan sifat sedatif yang sedang, tetapi efek samping efek esktrapiramidal yang lebih kecil dibanding kelompok 1 dan 3.

Kelompok 3: flufenazin, perfenazin, proklorperazin, dan trifluoperazin, ditandai secara umum oleh efek sedatif yang lebih sedikit, efek antimuskarinik yang kecil, tetapi efek ekstrapiramidal yang lebih besar dibanding kelompok 1 dan 2.

Golongan	Obat	Sediaan	Dosis Anjuran
Fenotiazin	Chlorpromazin	Tablet 25 dan 100 mg, Injeksi 25 mg/ml	150-600 mg/hari
	Thioridazin	Tablet 50 dan 100 mg	150-600 mg/hari
	Trifluoperazin	Tablet 50 dan 100 mg	10-15 mg/hari
	Perfenazin	Tablet 2, 4, 8 mg	12-24 mg/hari
	Flufenazin	Tablet 2,5 mg, 5 mg	10-15 mg/hari

Hubungan Struktur dan Aktivitas

Obat antipsikotik secara umum mempunyai dua gambaran struktur yang dipandang penting untuk timbulnya aktivitas, yaitu :

a. Rantai lurus yang terdiri dari tiga atom C, yang mengikat dasar cincin nitrogen dan atom  N,C atau O, merupakan bagian dari salah satu gugus-gugus berikut, yaitu benzoil, 2-fenotiazin atau sistem trisiklis-tioksanten, rantai samping fenoksipropil, 2 fenil-penten-2 atau cincin sikloheksen.  

b. Cincin heterisiklik dengan jumlah atom=6, seperti piperazin atau piperidin, yang tersubstitusi pada posisi 1 dan 4. Substituen terbaik pada posisi 4 cincin heterosiklik adalah gugus-gugus fenil, aniline, metal atau hidroksietil.

CPZ (Chlorpromazin)

Indikasi : Digunakan untuk pengobatan skozofren, psikotik akut dan mengontrol manifestasi kegilaan yang akut.

Kontraindikasi : gangguan hati, penyakit koroner, insufiensi serebral, hipotensi berat.

Interaksi : alkohol, antihipertnesi, narkotik, sedatif-hipnotik, antasid, litium dan simetidin.

Dosis oral : 25 mg 4 dd, pada kasus psikotik berat : 200-600 mg/hari, dalam dosis terbagi, dan sesudah b2 minggu dosis dikurangi secara bertahap.

Farmakokinetik :

-          Absorbsi : Absorbsi oral dari CPZ bervariasi, bentuk cair mempunyai laju absorbsi yang lebih cepat karena klorpromazin sangat kuat berikatan dengan protein dan mempunyai waktu paruh yang panjang, maka obat dapat mengalami akumulasi. Obat ini di metabolisme di hati dan dieksresikan sebagai metabolit dalam urin. Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat dan sempurna,ketersediaan hayatinya 32±19 %. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian secara oral ± 93-98 % obat terikat oleh protein plasma, waktu paruhnya 30± 7 jam. Pada pemberian secara intramuscular, awal kerja obat cepat ±20-30 menit. Kadar obat dalam plasma 4-10 kali lebih besar disbanding pemberian secara oral dan kadar plasma tertinggi dicapai dalam ±2-3  jam.

-          Distribusi : 95 %

-          Metabolisme : Hati

-          Eksresi : urin sebagai metabolit.

Farmakodinamik :

CPZ terutama diresepkan bagi gangguan psikotik dan proklorperazin untuk mual dan muntah. Proklorperazin mempunyai efek antikolinergik dan tidak boleh diberika kepada klien dengan glaukoma, khususnya glaukoma sudut sempit. Karena hipotensi merupakan efek samping dari fenotiazin, maka setiap obat antihipertnesi yang diberikan pada waktu yang bersamaan dapat menimbulkan efek hipotensi aditif. Narkotik dan sedatif-hipnotik yang diberikan bersamaan dengan fenotiazin dapat menyebabkan depresi SSP aditif. Antasid mengurangi laju absorbsi dari kedua obat ini.

Mula kerja pemberian oral, intramuskular, intravena dari CPZ dan proklorperazin adalah sama, preparat dapat sustained-release memperpanjang lama kerja dari kedua obat ini. Obat-obat ini hanya boleh diberikan per rektal jika pemberian per oral tidak dapat ditoleransi. Sering kali absorbsi pada pemberian per rektal tidak menenetu. Untuk pemberian inra muskular, obat-obat ini harus diberikan diberikan dengan dalam pada otot dorsogluteal.

pertanyaan :
1. bagaimana mekanisme kerja dari obat antihistamin?
2. mengapa AH1 dapat menyebabkan efek samping mengantuk?
3. apakah perbedaan Antihistamin golongan AH1 dan AH2?
2. gugus mana dari CPZ yang memiliki peranan penting sebagai antipsikotik?
3. apakah CPZ dapat digunakan dalam jangka waktu panjang?
3. Apakah penggunaan obat ini dapat dihentikan secara tiba-tiba?

Referensi :

Kee J.L and Evelyn R.H. 1993 . farmakologi pendekatan ilmu keperawatan. Jakarta : EGC.

Siswandono dan Soekarjo, B., 1995,  Kimia Medisinal, Surabaya: Airlangga University Pers.